第三节 羰基化合物的缩合反应

由活泼亚甲基化合物所形成的碳负离子作为亲核试剂，除与烃化试剂反应外，还能进攻羰基，生成加成产物。这个加成产物在反应条件下，常发生脱去一个小分子如水、醇，最后生成α，β-不饱和羰基化合物。象这种两分子反应物结合成一个较大分子，同时失去一个小分子的反应称为缩合反应。它是形成分子骨架最重要的反应类型之一。

一． 羟醛缩合反应

含有α-活泼氢的醛或酮，在碱或酸的催化下生成β-羟基醛或酮，或经脱水生成α，β-不饱和醛或酮的反应称为羟醛缩合反应，也称醇醛缩合反应。反应通式如下：

羟醛缩合反应有如下特点：

(1)反应可被酸或碱所催化。碱的作用是夺取活泼氢形成碳负离子，提高试剂的活性，以利于和另一分子醛或酮的羰基进行加成而得产物。

酸的催化在于使羰基质子化，从而提高羰基碳的亲电活性，使其容易接受另一分子醛或酮亚甲基碳负离子的亲核进攻。

β-羟基醛或酮一般在酸性条件下发生脱水，生成α，β-不饱和醛或酮。

（2）羟醛缩合反应是可逆反应，反应过程中包括一系列平衡过程。当酮进行该反应时，平衡不利于缩合的产物。

（3）在羟醛缩合中，转变成碳负离子的醛、酮称为亚基组分，提供羰基的称为羰基组分。没有α-H的醛、酮如甲醛、叔丁甲醛、芳醛等只能作羰基组合，它们单独加碱催化时，不会发生自缩合反应。两种都具有α-H的不同醛或酮，既能自缩合，又能交叉缩合，最后可能生成四种产物的混合物。产物的分布随反应物结构和反应条件而变化。当醛与酮缩合时，醛作羰基组分，酮作亚甲基组分的缩合产物占优势。不对称酮在碱性条件下，缩合通常发生在位阻小的α位。

为了解决交叉缩合反应产物不单一问题，发展了一些改进的方法，这些方法称为定向的羟醛缩合反应：

一种方法是将亚甲基组分先与催化剂混合后，再将羰基组分滴入，这样羰基组分难以转变成碳负离子，从而避免了自缩合和羰基组分转变成碳负离子后的交叉缩合，使反应能沿单一的方向进行。例如：

另一种改进方法是将亚甲基组分在LDA的作用下首先转变为烯醇的锂盐，然后再同羰基组分缩合。由于亚甲基组分的上述衍生物 在反应时不会同羰基组分发生组分交换，从而可使缩合按指定方向进行。例如：

LDA 二异丙胺基锂，两个体积很大的异丙胺基，使LDA的亲核性很弱，但碱性很强 ，称为非亲核性强碱。

二．克莱森—斯密特（Claisen-Schmidt）缩合反应

在NaOH水溶液存在下，芳醛与简单的脂肪醛或甲基酮缩合，生成β-芳基丙烯醛的反应，称为克莱森—斯密特缩合反应。其实，克莱森—斯密特缩合反应就是一种交叉的羟醛缩合反应，反应历程与羟醛缩合反应 是一样的。由于克莱森—斯密特缩合反应的产物双键不仅与羰基共轭，还与苯环共轭，故其稳定性比简单的脂肪醛自身醇醛缩合反应的产物要稳定，脂肪醛自身羟醛缩合反应在整个反应中不是一个重要的竞争反应。

芳醛与甲基酮缩合反应生成的不饱和酮倾向反式构型。

三．克莱森（Claisen）酯缩合反应

含有α-氢的酯在强碱的作用下，两分子的酯缩合生成β-羰基酸酯的反应称为克莱森酯缩合反应。最简单的例子是两分子乙酸乙酯在乙醇钠作用下发生自缩合生成乙酰乙酸乙酯 。

酯缩合反应的每一步反应都是可逆的，反应之所以能向产物一方移动，是由于在乙氧基负离子作用下，β-酮酸酯被转变成稳定的钠盐使平衡破坏之故。如果缩合产物中不再含α-氢，产物得不到这种稳定化作用，则缩合就很难进行。如异丁酸乙酯在醇钠催化下就得不到缩合产物。这种情况下，用碱性更强的三苯甲基钠，氨基钠等代替醇钠，由于生成的乙醇能基本上被除去，从而使缩合反应正常进行。

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